食管癌:K药在中国患者里的效果怎么样?

时间:2019-10-15 20:16 作者:

中国是一个大国,人口占了全世界的五分之一。

但是,中国的食管癌,几乎占了全球患者数的一半!

刚刚结束的ESMO 2019 年会,公布了一项PD-1抑制剂帕博利珠单抗的III期临床试验数据。帕博利珠就是常说的K药,所公布的数据是该临床试验中国患者亚组的治疗结果,这些患者都是复发性局部晚期或转移性食管或食管胃交界癌患者,比较的是K药和化疗对这些患者的疗效。

之前,在今年的7月30日,美国FDA批准了K药用于治疗食管鳞状细胞癌。适用K药单药治疗的患者,需要是复发性、局部晚期或转移性的患者,且肿瘤需要高表达PD-L1。这是免疫治疗第一次获得批准,用于食管癌适应症。

如今这个新的临床数据,验证的是K药在中国食管癌患者中的有效性,将用于支持K药在中国的审批。

一、 K药在中国患者中的效果如何?

这个治疗食管癌的临床试验,代号叫KEYNOTE-181。全球参加这个临床试验的患者有628名,其中有123人是中国患者。

这123名中国患者,分成了两组,一组是对照组,使用的是常规用于食管癌治疗的化疗;另外一组是K药治疗组,每3周注射200毫克K药,计划治疗35个周期,总共治疗时间为两年。

比较所有接受治疗的患者,化疗对照组在12个月时的总生存率为16.7%,K药治疗组为36.3%。K药效果优于化疗,一年总生存率提高了一倍多,死亡风险减少45%!

中国的食管癌患者主要是鳞状细胞癌。在这个试验中,有97%的患者都是鳞状细胞癌。对鳞癌患者的治疗情况进行比较,化疗对照组在12个月时的总生存率为15.3%,K药治疗组为35.7%。K药效果同样优于化疗,一年总生存率也是提高了一倍多,死亡风险减少45%!

在所有这些患者中,有54人属于PD-L1高表达,比较这些患者,化疗对照组在12个月时的总生存率为16.1%,K药治疗组为53.1%。可以看出,在PD-L1高表达的患者中,K药的治疗效果尤其明显,一年总生存率是化疗的三倍多!死亡风险减少66%!总生存中位数从5.3个月提高到了12个月。

该临床试验也考察了其他的指标,K药治疗的患者也化疗组有更高的客观缓解率。化疗后一般只有3%左右的患者出现缓解,而且只是部分缓解,但是K药治疗后总体上有16.1%的患者出现客观缓解,3.2%的患者出现完全缓解。在PD-L1高表达的患者中,K药的客观缓解率达到24%,有8%的患者病灶消失,达到完全缓解!相比之下,化疗的客观缓解率只有6.9%。

但是对于无进展生存,K药对化疗的优势并不明显。这一点并不令人惊讶,因为之前的一些临床试验中,已经出现了PD-1抗体治疗后超进展或者假性进展的现象,所以这个临床试验并没有使用PFS作为主要考察指标,而是使用“金标准”总生存。毕竟总生存才是王道!

二、中国患者亚组与其他亚组的结果有啥不同?

其实KEYNOTE-181临床试验的全球数据在之前已经有报道,也正是有这个试验的数据,才让K药在美国获得批准,用于治疗食管癌。

但是,全球的整体数据也还不错,但是却没法和中国区的数据相比。

首先,对于所有的食管癌患者来说,K药没有比化疗显示出任何优势,不管是接受常规化疗还是K药治疗,患者总生存中位数都是7.1个月。

其次,对于食管癌鳞癌的治疗,K药虽然比化疗提高了一个月的总生存中位数,但是统计分析学上的优势并不明显,不能完全坐实治疗优势。

只是在PD-L1表达高的食管癌患者中,K药才比化疗显示出了清晰的治疗优势, 化疗组总生存中位数是6.7个月,K药组是9.3个月,不但总生存中位数提高了2.6个月,概率统计的指标也过关了!

但是,即使在K药治疗效果最好的PD-L1高表达患者中,从OS 生存曲线图上可以看出,K药和化疗的生存曲线分得并不是很开,而且在28个月之后还发生了交叉。相比之下,在ESMO大会报道的中国患者数据里,不管PD-L1是不是高表达,K药和化疗的OS 生存曲线都分得很开,尤其是在14个月之后,K药的曲线稳稳持平,而化疗生存率已经趋近于0。

中国和世界,这数据差别有点儿大!

其实,这原因主要就是因为中国的食管癌患者,主要就是鳞状细胞癌,而在亚洲以外,食管癌主要是非鳞癌。由于K药对鳞状细胞癌效果更好,中国的数据其实展示的就是鳞癌的数据,自然就很棒;而全球的数据,则是被非鳞癌拖了后腿。

值得一提的是,在KEYNOTE-181研究设计之时,就预先为中国患者亚组计划了统计学分析,所以此次ESMO大会上公布的中国亚组数据,并不是一个回顾性分析结果,也就不是“事后诸葛亮”。因为是预先设计的统计学分析的结果,它就可以作为治疗效果的高级别证据支持。

三、 K药的食管癌适应症在中国何时能够批准?

因为KEYNOTE-181临床试验的全球结果,K药在美国获得了批准,用于食管癌适应症。

如今中国患者亚组的数据也出来了,中国正式批准K药用于食管癌的时间也不远了。

因为国家对于癌症治疗的重视,如今批准新药、新适应症的节奏也越来越快,所以可以大胆期望一下,也许在年底之前,K药在中国就会获得食管癌的适应症。

食管癌是一种恶性程度高,进展快,缺乏有效治疗手段的消化系统肿瘤,其5年生存率不足10%。近年来,国家通过推动食管癌早诊早治、内镜筛查等项目,在一定程度上改善了疾病的治疗情况。但是,即使在30%-40%能接受手术切除治疗的患者中,仍然有50%的患者在术后一年会复发。目前食管癌的治疗方案和疗效都很有限,存在巨大未被满足的医疗需求。

KEYNOTE-181是全球首个证实PD-1抑制剂在食管癌中疗效的大型三期临床研究,其中国亚组研究亦是首个公布的针对中国食管癌患者疗效的研究。KEYNOTE-181研究结果及中国亚组的惊艳数据结果,毫无异议地证明了K药对比标准化疗的优势。可以预测,K药将成为我国食管癌治疗的新标准,从而打破食管癌系统治疗有效率低、副作用高疗效不尽人意的僵局,有助于提升我国食管癌治疗的整体有效率,显著延长患者生存,从而帮助降低我国食管癌的年死亡率,改善这一病人群体的生活质量,迈向“健康中国2030”。

但是现在的问题是,在中国批准的适应症,对PD-L1的表达会有要求吗?

KEYNOTE-181的全球数据中,因为只有PD-L1高表达的患者效果才明显,所以美国在批准的时候将其限制在PD-L1高表达的鳞癌中使用。

中国患者亚组的数据太靓丽,在所有患者中,K药的效果都很明显,而这其中也包括PD-L1表达不高的患者。

中国是否会根据中国区的数据,把适应症扩大到所有鳞癌?

这个问题只有等中国国家药品监督管理局来回答。

还值得一提的是,这次公布的中国患者研究结果,其影响不只限于食管癌。这个高证据级别的数据,显示出与全球数据大尺度的疗效差异,意味着中外肿瘤患者对于K药的应答是不同的,中国患者更能从免疫治疗获益。这种差别可能不仅限于食管癌,还可能涉及肝癌、胃癌等其他消化系统肿瘤,以及未来可以适用免疫治疗的肿瘤。

这个结果,对于未来的临床研究设计和临床实践都会有巨大和深远的指导意义。

对于食管癌,K药已经将治疗提速到了免疫治疗时代,但是这只是一个开始。

目前的临床试验,还只是二线使用。今后的治疗,应该会向一线推进。

希望患者能够获得更多的治疗选项。

1. Chen, J., et al., Pembrolizumab vs chemotherapy in patients with advanced/metastaticadenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus assecond-line therapy: Analysis of the Chinese subgroup in KEYNOTE-181.Annals of Oncology, 2019. 30.